地区：上海市 宝山区
关键词：温州医科大学等
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005069
成果描述：
| 该研究从药理学和神经化学的角度探讨了白藜芦醇的抗抑郁作用机制。结果显示，白藜芦醇显著减少小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，其作用与经典抗抑郁药丙咪嗪和氟西汀相似。为排除药物的中枢兴奋作用，课题组观察了白藜芦醇对小鼠自主活动的影响，发现在产生抗抑郁作用的剂量范围内，白藜芦醇对自主活动没有明显影响，从而排除了假阳性实验结果，由此认为白藜芦醇确实具有抗抑郁作用。强迫游泳和悬尾实验是两种常用的行为绝望抑郁模型，可用于抗抑郁药的筛选。现结果表明，白藜芦醇(40和80mg/kg，p.o.)给药后显著缩短了小鼠在这两个模型中的不动时间。然而，在预先用不可逆5-HT合成抑制剂PCPA(300mg/kg,i.p.)处理后，再给予白藜芦醇则对两个模型的不动时间没有明显影响。这和阳性对照药5-HT再摄取抑制剂氟西汀(10mg/kg,i.p.)的结果一致。有研究报道，用300mg/kg剂量的PCPA连续给药3天，会诱导小鼠脑内5-HT的合成被抑制，而NE和DA的含量水平不会受到影响。所以，基于上述的研究，课题组可以得出5-HT能递质系统通路可能是白藜芦醇的作用靶点。低剂量阿扑吗啡可作用于突触前膜D2受体，从而诱导去甲肾上腺能神经末梢阻断NE的释放。其激动中枢D2受体，从而使小鼠的探究次数增加。而高剂量阿扑吗啡(16mg/kg，s.c.)由于能诱导体温降低，所以可以用于去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药物的筛选，如丙咪嗪，阿莫沙平和维洛沙秦等。该研究结果显示，有效剂量的白藜芦醇对小鼠的探究次数没有影响，从而可以排除其对多巴胺能递质系统的影响。所以通过白藜芦醇对高剂量阿扑吗啡诱导体温下降的拮抗作用结果可以得出，白藜芦醇可能通过对去甲肾上腺素能递质通路的影响来达到抗抑郁作用。“改良单胺学说”认为，单胺水平的急性升高可能是药物最终产生效应的一系列极为复杂的级联反应中的第一步，因此，大多数抗抑郁药，像三环类抗抑郁药(丙咪嗪)和MAO抑制剂(吗氯贝胺)都是通过增加突触间单胺递质的相对浓度来发挥作用的。研究中课题组发现，小鼠三个脑区─额叶皮层、海马和下丘脑，在给药后单胺含量变化明显。这些脑区单胺的改变主要影响动物的情感、动机、学习和记忆行为，而这些行为的变化与抑郁症关系密切。该研究显示白藜芦醇(40和80mg/kg)剂量依赖性提高小鼠这三个脑区的5-HT水平，这与阳性对照药丙咪嗪或氟西汀的结果相似；高剂量白藜芦醇(80mg/kg)给药后，所有脑区的5-HT转换率(5-HT能活力指标)呈下降趋势。综上所述，得出白藜芦醇给药后可激动小鼠三个脑区5-HT能递质系统通路，这与药理学交互作用模型(5-HT耗竭后的小鼠强迫游泳和悬尾实验)的结果一致。抑郁症的机制非常复杂，而NE和5-HT能递质系统通路的交互作用参与其发生是比较公认的一种假说。去甲肾上腺素能递质系统通路支配着边缘系统，说明NE参与情感和认知的调节。各种抗抑郁药物，像去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如丙咪嗪)对情感障碍有一定的治疗作用，然而当NE耗竭后，其抑郁样症状可能会复发。课题组发现，白藜芦醇(80mg/kg)可增加额叶皮层和海马中NE的含量。基于行为学和单胺递质的结果，白藜芦醇可能通过对去甲肾上腺素受体和NE递质代谢的调节作用来拮抗抑郁症的发生。虽然公认的经典抗抑郁药主要影响5-HT和去甲肾上腺素的合成和代谢，但近来一些研究认为抗抑郁药的作用还与中枢多巴胺系统有关。该研究发现高剂量白藜芦醇(80mg/kg)可使额叶皮层中多巴胺含量增加，说明白藜芦醇影响多巴胺的合成或代谢可能是其发挥抗抑郁作用的另一机制。一般来说，MAO抑制剂引起单胺类物质在神经末稍的储存和释放增加，从而提高单胺能神经的活性。MAO根据底物的特异性和对抑制剂的敏感性分为A、B两类。MAO-A被低浓度的氯吉林抑制，主要氧化去甲肾上腺素和5-HT；而MAO-B的特异性底物为苯乙胺，选择性的酶抑制剂为司立吉林；两种酶的特异性抑制剂都用于一些神经精神疾病的治疗，如抑郁症等。为了明确白藜芦醇增加脑内单胺含量是否与抑制MAO活性有关，课题组研究了白藜芦醇对小鼠脑内MAO活性的影响。研究表明，白藜芦醇剂量依赖性抑制MAO-A活性；而只有在高剂量(80mg/kg)的时候才对MAO-B有抑制作用。与吗氯贝胺不同，白藜芦醇抑制两种类型的单胺氧化酶，并使脑内三种神经递质含量升高。公认的第一代非选择性MAO抑制剂可产生“酪胺反应”；但新的脑选择性单胺氧化酶AB的抑制剂，如TV-3326，却不出现“酪胺反应”；新一代酶抑制剂的发现，如作用时间短暂的MAO抑制剂，有助于更好的控制药物的疗效，对多种类型抑郁症疗效显著。白藜芦醇脂溶性强，容易进入中枢神经系统，很可能成为有效的抗抑郁药。总而言之，该研究首次阐述了白藜芦醇的抗抑郁作用，其作用机制可能与抑制脑内单胺氧化酶活性，进而增加脑内胺类神经递质有关。大量的研究表明，白藜芦醇具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌、调节血脂等作用，但其药效学活性必须在较高浓度时才能发挥。因此，如何提高白藜芦醇的生物利用度将成为该实验室后续研究的重点。 |
