地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院广州生物医药与健康研究院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004569
成果描述：
| 该项目属于生命科学中的细胞生物学领域，主要研究了间质-上皮细胞转换(MET）与细胞命运间的调控。哺乳动物的所有细胞都起源于受精卵。受精卵如何分化为总数达百万亿的各种特化的细胞？细胞命运如何改变？有何规律可循？此前在体外难于操控细胞命运，而随着胚胎干细胞（ES)和诱导多能干细胞（ips)的建立，科学家可以使干细胞分化和体细胞里编程，这为细胞命运转换研究提供了绝佳的平台。该项目以体细胞重编程和干细胞分化为模型，探索细胞命运转化规律，取得以下原创性的成果。1.掲示MET是体细胞重编程的起始机制。首次发现重编程因子协同作用，抑制Snail和Tgfb间质细胞信号、同时激活上皮细胞特征基因启动MET，从而启动体细胞重编程为ips的过程。发现血清中常见生长因子TGF-β抑制MET而阻碍重编程，证明其小分子抑制剂及Smad7基因可有效提升重编程效率。提出并证实胞外培养环境（外因）可影响ipS诱导的假说，为改进ips技术提供了理论依据。2.发现miRNA簇和表观遗传学调控通过影响MET加速细胞命运改变。发现基因组内存在的小RNA簇miR-302-367可通过加速MET显著促进iPS诱导，取代致癌因子c-Myc。小RNA为发展非病毒的ips诱导技术提供了思路。首次发现重编程中染色体组蛋白的H3K36me2/3逐渐降低，其对应的去甲基化酶与细胞命运转变密切联系，可和Oct4共同结合miR-302-367的启动子，激活此MET相关的微小RNA的表达。3.建立高效、快速的重编程和分化技术体系。通过优化外因（细胞培养环境等）建立了化学成分确定的高效、快速的ips诱导技术，并完成了0ct4单因子将普通体细胞诱导为ips的重要突破。同时建立肝细胞分化的疾病模型用于药物验证。以上工作围绕MET与细胞命运调控研究，构建了干细胞多能性重建起始阶段的理论框架，阐明转录因子、MET、miRNA簇、表观遗传调控在细胞命运调控中的网络调控模式，发展了高效、安全、快速的ips诱导技术体系和分化技术，发现多个新的ips调控因子（Smad7、miRNAs和BMP)。后续国际上大量关于细胞命运调控的研究被证实与MET直接相关，加深了对细胞命运调控机制的理解。项目在Cell Stem Cell、JBC等杂志发表论文13篇。成果入选科技日报“2010年国内十大科技新闻’’；论文1入选Cell Stem Cell杂志评选的年度文章之一，当期杂志配发特约点评文章；论文2被选为Cell Stem Cell杂志封面文章。论文总被他引达892次，8篇代表性论文被他引816次，2篇论文属该学科领域ESI高引文章，并被诺贝尔生理或医学奖获得者山中伸弥、干细胞领域著名科学家Rudolf Jaenisch、James Thomson等多次正面引用，得到国际科学界的广泛认可。 |
