地区：上海市 宝山区
关键词：桂林医学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003809
成果描述：
| 该课题来源于广西自然基金（2013GXNSFAA019216）。项目研究的背景及意义：表观遗传、DNA 甲基化与DNA 甲基化转移酶（DNA methyltransferases, DNMTs）基因组的遗传信息包括DNA序列所提供的遗传信息和表观遗传学信息。所谓表观遗传是非DNA序列改变引起的、可遗传的基因表达水平的改变，包括DNA甲基化，组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化和染色质的构型改变等，而DNA甲基化是影响表观遗传机制的主要因素之一。DNA甲基化是靠DNMTs实现的。DNMTs在表观遗传上起着十分重要的作用。DNA甲基化与食管癌DNMTs调整DNA的甲基化状态，不但在生物体的生长、发育和衰老中起重要作用，而且在肿瘤的发生、发展中也起到重要作用。肿瘤的表观遗传治疗与表观遗传的关系根据DNA甲基化可使抑癌基因沉默从而促使肿瘤发生的机理，用可逆转基因甲基化药物改变抑癌基因的沉默状态，是一直在研究的用于治疗恶性肿瘤的新措施。DNA甲基化，组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化等在构成表观遗传的基础，而DNMTs在DNA甲基化和组蛋白饰方面起重要的作用。课题申请者近年来对食管癌的表观遗传进行了初步研究。该研究有助于系统了解食管癌发生的表观遗传特点，研究DNMTs 表达、抑癌基因甲基化、组蛋白修饰和表观治疗的关系，为进一步研究食管癌发生的分子机制和表观治疗提供新思路。项目研究目的与意义：该研究设想食管癌细胞DNMTs 表达与食管癌病理分期可能有一定关系；DNMTs 基因启动子甲基化和组蛋白修饰可引起上述变化。利用不同遗传特点的食管癌细胞株和临床资料，采用MSP、qRT-PCR、Infinium、FCM、ChIP、western blotting 等方法研究表观遗传治疗和细胞基因组甲基化、抑癌基因去甲基化、DNMTs 表达、DNMTs 启动子甲基化和组蛋白修饰对其表达的影响、细胞周期变化等，研究表观遗传治疗的机理。主要论点与论据：食管癌(esophageal carcinoma，EC) 是全球最常见恶性肿瘤之一，它的发病率和病死率分别为全球恶性肿瘤的第6位与第4位。食管癌为多阶段、多基因共同参与下演变的，其发展呈现累积性改变，涉及原癌基因表达与抑癌基因的沉默。表观遗传治疗中长时间及大剂量的治疗可产生严重的毒副作用，更有甚者会发生基因突变从而诱发其他肿瘤发生，其作用机制、患者选择以及药物剂量等都需进一步研究。核苷类为研究较多的表观遗传治疗药物，能使基因组呈低甲基化毒性作用；已有研究表明，低剂量、低毒性的DNA甲基化抑制剂西他滨和5-氮杂胞苷在治疗血液肿瘤中是有效的。低浓度的药物可以降低细胞内DNMTs，使基因的甲基化程度降低。DNA甲基化是靠DNMTs实现的。DNMTs调整DNA甲基化状态，不仅在生物体的生长、发育以及衰老过程中起着非常重要的作用，而且在肿瘤的发生、发展过程中也起着非常重要作用；由此可见DNMTs在表观遗传上起着十分重要的作用。该研究拟探讨低剂量的DNMTs抑制剂处理食管癌细胞株后，DNMTs基因启动子甲基化状态和DNMTs表达的改变及表观治疗效果的关系。为未来食管癌表观治疗提供依据。创见与创新该研究表明KYSE450食管癌细胞在低剂量的5-Aza治疗后，DNMT1、DNMT3b基因甲基化降低，随时间的延长呈现先递减后递增的趋势。去甲基化作用能够增加DNMT1、DNMT3b基因的表达沉默，使该基因mRNA和蛋白表达减少，均出现先递减后递增的一致趋势，并且能导致细胞周期阻滞，抑制细胞的增值。综上所述，DNMT1、DNMT3b基因的甲基化状态对自身基因表达承担着十分重要的调节作用；提示DNMT1、DNMT3b基因高甲基化状态的机制参与食管癌的发生、发展。可以推测低剂量的5-Aza表观治疗可能为食管癌的治疗提供新的思路。取得的成果：在专业期刊发表文章4篇。其中SCI收录3篇。在桂林医学院举行讲座，普及胸部肿瘤表观遗传学知识。 |
