地区：上海市 宝山区
关键词：南华大学;中国人民解放军军事医学科学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005050
成果描述：
| 铀矿冶能造成环境的放射性和化学污染及次生灾害，带来一系列公共卫生问题。该项目在多项科研基金支持下，针对铀矿冶主要有害物的健康危害问题，开展放射性损伤、铀化学毒性、铀尾矿和铀矿尘混合物毒性效应机制等的基础研究，取得如下主要的科学发现：建立了由低到高剂量、生物效应全覆盖的放射损伤全基因组转录表达谱，鉴定出XPC、PIG3、Cx43等一批放射损伤敏感基因，以作为放射生物剂量估算或放射损伤诊断的生物标志物。揭示了PIG3、4E-PB1、IER5、FXR1等调控放射损伤反应的新功能基因及其在DNA损伤应答、细胞周期阻滞等中的作用机制。揭示了基因组DNA放射损伤信号“感应子”组蛋白H2AX的功能激活的调控机制。首次发现放射损伤细胞中H2AX的二次磷酸化反应，PI3K激酶家族成员DNA-PKcs是H2AX磷酸化修饰的主控激酶。H2AX的二次磷酸化与受照细胞G<,2>/M期阻滞相关，由DNA-PKcs通过激活其下游CHK2激酶所催化。首次发现DNA-PKcs与PLK1相互作用，调控受照细胞纺锤体结构、有丝分裂进程和胞质分裂，维持基因组稳定性的新功能机制。揭示铀酰离子与生物分子相互作用的铀化学毒性机制。首次揭示铀酰离子破坏生物膜电子传递蛋白细胞色素b5与细胞色素c之间的相互作用；铀酰离子与生物膜表面的亲水基团结合，与氯离子和水分子形成动态的配位结构，降低生物膜流动性，阻碍生物膜的正常功能；发现铀酰离子与泛素蛋白表面Glu18和Asp21位点形成配位作用，改变蛋白的局部分子动力学行为，影响其功能。揭示了铀尾矿和铀矿尘混合物的复合毒效应机制。解析了铀尾矿浸出液的金属污染物分布特点，通过斑马鱼模式动物，揭示了铀尾矿浸出液的敏感靶组织、胁迫反应的生物指标，致肝组织损伤的生物标志物及基因毒效应。发现铀矿尘混合物能摧毁细胞氧化防御系统、诱发DNA损伤、基因突变和细胞恶性转化，通过线粒体损伤途径诱发人支气管上皮细胞凋亡。明确了铀矿尘促纤维化作用，TGF-β1等细胞因子的异常增加在组织纤维化发生和发展中发挥重要的作用。基于该损伤机制，研发了多种干预措施：人参皂苷干预铅中毒神经毒性，当归多糖干预铅吸收与毒性；DMSO与茶多酚联合更有效遏制铀矿尘诱发的细胞氧化损伤；TGF-β1拮抗剂干预铀矿尘诱发的纤维化；发现新型放射防护剂VND3207通过清除自由基和促进DNA修复的双功效防止放射毒性和氧化损伤。发表论文58篇，其中包括SCI论文15篇、CNKI收录论文38篇；论文被Mutation Res、Mutagenesis、Genetics、Cell Cycle、Nucleic Acid Res、Radiation Research、Cell Signaling、JACS、Dalton Transactions等SCI刊物论文他引57次；CNKI收录论文他引131次。经同行专家技术鉴定，该研究成果总体为国内领先水平，达到国际先进水平。 |
