地区：上海市 宝山区
关键词：山东大学齐鲁医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004389
成果描述：
| 子宫内膜癌是妇科三大恶性肿瘤之一，发病率在全球范围内居首位。晚期I型子宫内膜癌及II型子宫内膜癌预后差，治疗棘手。其发生机制和疾病转归尚不完全明了，研究及开发早期诊断方法和新型综合治疗关键技术有重要的临床意义。 该研究在1项国家自然基金的资助下，历时5年对子宫内膜癌的早期诊断分子、免疫治疗和脂代谢异常机制及治疗靶点等方面进行了系统和完整的研究，获得了一系列学术成果如下： ①应用免疫组化和细胞功能试验技术检测子宫内膜样癌中高迁移率族蛋白质2（HMGA2）表达，及其对子宫内膜癌细胞增殖、转移及侵袭功能的影响。发现HMGA2在癌前病变与子宫内膜浆液性癌中均呈高表达，而在正常组织中不表达；过表达HMGA2可促进癌前病变向子宫内膜浆液性癌转变。由此认为HMGA2有望成为诊断子宫内膜浆液性癌和其癌前病变的一种重要标记物。 ②应用流式细胞和免疫组化等技术结合临床指标分析，发现Tc17和Th17细胞作为特殊免疫应答细胞参与子宫内膜癌发生发展，为子宫内膜癌免疫治疗提供可能的理论依据,有望成为一种全新的抗肿瘤治疗方法；应用IL21及IL12培养的外周血单核细胞（PBMCs），通过细胞功能学实验技术发现，单用IL21及IL12或联合应用可增强子宫内膜癌患者PBMCs细胞毒活性，为治疗难治性子宫内膜癌提供新的治疗手段。 ③应用免疫组化技术发现DACH1、SREBP1、FASN等脂质代谢分子在子宫内膜癌中的作用，初步验证脂代谢异常是子宫内膜癌发生发展的重要因素；应用甲基化特异性PCR技术检测DACH1甲基化对其表达的影响及DACH1对SREBP1表达的调节，指导临床子宫内膜癌分子诊断及靶向治疗；通过多项体内外功能实验证实SREBP1对子宫内膜癌发生发展作用及其在孕激素治疗子宫内膜癌中的作用，成功构建SREBP1shRNA，有效干扰子宫内膜癌中SREBP1表达，实现对子宫内膜癌的抑制；应用高通量测序技术检测SREBP1单核苷酸多态性与子宫内膜癌遗传倾向的相关性，筛查发现3个新的多态性位点，为子宫内膜癌的分子诊断提供新靶点；应用shRNA干扰CDK8表达，降低SREBP2和FASN等脂质生成因子表达，以抑制肿瘤细胞增殖、转移和侵袭，验证CDK8是子宫内膜癌保护性基因，为预防子宫内膜癌提供新思路。 ④应用Luciferase报告基因系统等技术，发现miR-205的直接靶基因是PTEN，通过抑制PTEN转录达到抑制凋亡的作用，有望成为子宫内膜癌基因治疗的新技术；应用瞬时转染上调ERα和ERβ后，发现ERα通过PI3K/AKT/mTOR转导通路激活增强肿瘤细胞侵袭与增殖，而ERβ则对该通路毫无作用，因此，为ERα和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂成为临床治疗子宫内膜癌新方法奠定了基础；应用分子生物学实验与细胞功能学实验技术，发现PPARγ抑制ERα阳性细胞（ECC-1）中ERα的表达，进而抑制肿瘤细胞转移、侵袭及增殖，为治疗ERα阳性子宫内膜癌提供新策略。 该研究面向妇科肿瘤从基础理论向临床需求转化，具有显著的学术创新性。共发表论文21篇，其中被SCI收录15篇，核心期刊6篇，累计引用118次，研究成果推广至山东省多家著名三甲医院，为子宫内膜癌早期诊断及综合治疗提供新途径。培养研究生25余名，经省科技厅鉴定达到同类研究的国际领先水平。 |
