地区：上海市 宝山区
关键词：郑州大学第一附属医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002410
成果描述：
| 该项目属于麻醉学科中围术期重要器官保护-脑保护研究方向，主要目标是研究解决老龄患者手术后认知功能受损这一国内外噬待解决的热点和难点问题。该项目不仅在术后认知功能障碍的机制研究中有较大突破，发现围术期患者氧化应激过程是术后认知功能障碍形成的重要原因之一，而且针对这一机制发现，创立了老龄患者术后认知功能障碍的动物模型，利用老龄小鼠肝部分切除手术模型老龄患者围术期的病理生理改变情况，建立了利用具有抗氧化应激的气体小分子硫化氢和氢气针对围术期氧化应激过程加以干预，发现此两种气体小分子具有良好的改善围术期氧化应激反应的作用，对术后认知功能障碍具有良好的改善作用。在省内几家医院推广应用后，取得了良好的预防和治疗效果。该项目先后得到了国家自然科学基金青年科学基金资助项目：TLR4介导的炎症反应在术后认知功能障碍形成中的作用(30901413)，河南省高等学校重点科研项目：围术期氧化应激在术后认知功能障碍中的作用及机制(15A320011)等多项项目的立项资助。该项目在术后认知功能障碍发病机制的基础研究方面实现了3个突破：1.炎症反应是患者围术期重要的病理生理过程，该项目利用动物实验发现了围术期手术创伤导致的炎症反应参与术后认知功能障碍的形成。2.既往研究发现氧化应激在与衰老、卒中以及神经退行性疾病有关的认知功能减退中起重要作用，而围术期的氧化应激反应是患者重要的病理生理学改变。Nrf2-ARE通路是迄今发现的最重要的内源性抗氧化应激通路。通过该项目的研究成果，发现围术期氧化应激反应参与POCD的形成，同时明确了Nrf2-ARE信号通路在氧化应激导致POCD中的作用。该项目通过比较老龄Nrf2基因缺失型(Nrf2-/-)和野生型(Nrf2+/+)小鼠在模拟围术期环境下认知功能、氧化应激的改变，同时选用具有抗氧化及抗细胞凋亡作用的氢气(H2)实施干预。采用分子生物、病理形态及神经行为学等方法，从分子-细胞-行为三个层次，揭示氧化应激及Nrf2-ARE通路在POCD发病机制中的作用，并探寻可能有效的治疗方法，为临床POCD防治提供理论和实验依据。3.近年来研究发现氢气(H2)具有显著的抗炎症和抗氧化应激特点，针对与炎症和氧化应激相关的疾病具有良好的防治效果。该项目中根据前面的研究成果引入氢气(H2)对围术期氧化应激实施干预，明确了围术期氧化应激在老龄患者POCD发病机制中的作用的同时，进而寻求可能有效的治疗方法。为临床POCD的防治提供理论和实验依据。由于目前的研究尚未发现H2对生物体具有任何毒副作用，而且具有多种给药途径。在基础研究发现发现H2对多种疾病具有显著地防治效果，且对有些疾病的治疗作用在初步的临床试验得到了验证。这使得使用H2对POCD进行防治，可能具有独特的发展优势，该项目的研究的成果也揭示H2对老龄患者POCD的治疗可能具有临床实用性。氧化应激与衰老、神经退行性疾病之间的关系已有非常广泛的研究，氧化应激在机体衰老、神经退行性疾病发生机制中扮演着重要角色，针对氧化应激的干预已成为神经退行性疾病的一种重要治疗方法，而氧化应激是患者围术期发生的重要病理生理学改变，课题组将能够导致机体认知功能改变的氧化应激过程与老龄患者术后认知功能障碍联系起来，通过实验验证二者间的关系，并探讨围术期氧化应激可能存在的调控机制。该项目的具体研究成果体现在以下三个方面：(1)通过该项目的完成，明确了老龄小鼠肝脏部分切除术后氧化应激和认知功能改变情况。在术前对老龄小鼠进行认知功能的学习训练，学习训练结束后实施肝脏部分切除手术，术后不同时间点对认知功能进行评估，行为学测试完毕后检测体内氧化应激情况；通过术后认知功能测试和氧化应激程度检测，明确围术期氧化应激对老龄小鼠肝脏部分切除术后认知功能的影响。(2)明确了H2处理对术后氧化应激及认知功能障碍的改善作用。在术前对老龄小鼠进行认知功能的学习训练，学习训练结束后实施肝脏部分切除手术，术后不同时间点对认知功能进行评估，同时于术前和术后早期接受含H2腹腔注射处理，检测围术期氧化应激和认知功能，明确H2处理对围术期氧化应激及认知功能障碍作用。(3)揭示了Nrf2-ARE信号通路对围术期氧化应激的调控作用以及对术后认知功能的影响。对老龄Nrf2 Knock-down (Nrf2-/-)ICR小鼠、Keap-siRNA处理的野生型(Nrf2+/+)ICR小鼠实施肝脏部分切除手术，检测围术期氧化应激和认知功能改变，比较与未使用Keap-siRNA处理野生型ICR小鼠术后氧化应激和认知功能的差异，明确Nrf2-ARE信号通路对围术期氧化应激的调控作用以及对术后认知功能的影响。围绕该项目共发表论文8篇，其中SCI收录4篇，JCR 2区2篇，总影响因子接近10，他引10余次，中华系列杂志3篇。2016年3月该项目通过河南省卫生与计划生育委员会组织的成果鉴定，经专家组鉴定：一致认为该成果在围术期患者术后认知功能障碍机制研究方面达到国内领先水平。该项目从2015年开始推广使用，目前已在省内几家三甲医院进行推广应用，效果显著，该项目较大的提升了术后认知功能障碍机制研究领域的科研水平，该研究为临床术后认知功能障碍的防治提供了理论依据。 |
