地区：上海市 宝山区
关键词：浙江大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001504
成果描述：
| 中国脑卒中发病率高居不下，上升为致死率第一的疾病。患者非死即残，存活者近70%致残。与此相悖，由于发病机制错综复杂，临床上至今仍然缺乏疗效确切的治疗药物。潜在药物靶标仍然是基础与临床医学关注的重要脑血管病科学问题。课题组以硝化应激信号为”切入点”，以脑微血管为”突破口”，在硝化应激信号网络紊乱介导脑微血管损伤分子机制方面开展了系统研究。在国际上首次提出脑缺血条件下硝化应激(Nitrosative stress)研究范畴：机体对活性氮族的高应激性，主要表现为病理过程中过氧亚硝基阴离子(ONOO-)过量生成，从而诱发细胞内蛋白质酪氨酸硝基化等炎性放大分子事件，并最终导致细胞损伤级联反应。对缺血性损伤后早期脑微血管的病理改变及脑微血管损伤相关信号转导通路进行了探讨，阐明了PEP-19/CaM/NO-ONOO-硝化应激信号模块在脑微血管内皮损伤中的分子调控机制。取得了重要创新性成果：首次提出并验证了硝化应激炎性放大信号是脑微血管病理损伤的早期现象和核心环节，提出全新的”硝化应激微环境分子事件”的概念(Current Drug Targets, 2012)。首次发现了脑微血管损伤病理过程中，硝化应激选择性修饰Keap1等特异性位点的蛋白酪氨酸残基，并提供了硝化应激诱发自噬现象新证据。为脑血管内皮细胞紧密连接蛋白分解及脑微血管损伤提供了新通路及新机制。利用硝化应激关联信号靶标理论，提出了靶向”硝化应激微环境分子事件”的创新药物研发理念。基于硝化应激靶标的创新药物发明专利已成功向药企转让1项。科学价值：提出并验证了硝化应激炎性放大信号是脑微血管病理损伤的早期现象和核心环节；提出全新的”硝化应激触发式分子事件”的概念；为治疗关联神经系统疾病提供了候选药物靶标。研究背景：以脑微血管损伤为病变基础的神经系统疾病如缺血性脑卒中、血管性痴呆、阿尔茨海默病等，发病率和死亡率不断攀升，是严重影响中国人民健康的重大疾病。众多临床前实验研究中证明有效的单纯神经保护类药物在临床脑血管病患者治疗中多以失败告终，单纯神经保护为理论基础的脑保护药开发在治疗缺血性脑卒中等神经系统疾病的研究中遭遇到了很大的挑战。如何客观、科学、实用地进行基础科研与临床紧密结合，对治疗策略和研究方向进行重新认识是亟待解决的课题。多种脑血管损伤危险因子可以导致血脑屏障结构和功能的破坏，越来越受到脑血管病研究领域的关注。但是迄今为止国内外有关脑微血管系统损伤在脑缺血损伤的病理机制中的作用研究还处于起步阶段，其确切的分子作用机制有待进一步阐明。如何保护脑血管内皮细胞功能，延缓脑血管疾病发展，是临床面临的困惑所在。针对这一难题，申请人团队在前期工作基础上提出：以血管内皮作为深入研究的切入点，改善血管内皮细胞功能和脑微循环障碍，尽快恢复缺血区的血供,挽救濒死的神经元，是进一步提高脑血管疾病疗效的突破口所在。主要科学发现：作为该团队“脑微血管损伤触发神经血管单元凋亡级联反应”理念的自然延伸，申请人团队进一步提出“脑微血管高选择靶向保护”概念。根据课题组近年来对脑血管内皮损伤的机制研究的积累及对国际相关研究的追踪，课题组提出了“硝化应激微环境分子事件”：钙调素结合蛋白PEP-19表达具有保护脑微血管内皮细胞和血脑屏障的作用；Ca2+-CaM激活介导的NO-ONOO-信号转导通路参与了早期脑血管内皮细胞损伤，并导致了继发性脑损害；通过调控PEP-19来逆转脑微血管NO-ONOO-氧化应激损伤通路是治疗脑血管病的新策略之一。总之，该课题组以新型体内外脑微血管内皮损伤模型为研究平台，利用现代分子生物学、分子药理学、医学分子影像学等先进新技术和新方法，开展了基于PEP-19为靶点的抗脑微血管内皮细胞损伤机制研究。解决了以下关键科学问题：阐明了PEP-19蛋白表达改变在脑微血管病理损伤发生、发展和转归中的关键意义，揭示了脑微血管损伤病理过程中PEP-19降解和NO/ONOO-激活等内在关联信号通路的分子调控模式。为阐明PEP-19蛋白的生物学效应及其在脑微血管病理情况下的生命现象本质提供了理论基础和实验依据。解析了PEP-19基因转染和药物调控对脑微血管损伤的保护作用及相关机制。提出应用基因调控和药物干预PEP-19蛋白表达是减轻脑微血管内皮损伤和治疗缺血性脑卒中的防治策略之一。该项目的研究为论证继发性脑损害血管内皮源性分子机制提供了实验依据，并可望为治疗以脑血管内皮病变为基础的脑系疾病提供候选治疗药物。通过对PEP-19/CaM/NO-ONOO-硝化应激信号模块研究的凝练，形成了研究亮点和创新点：首次提出并验证了硝化应激炎性放大信号是脑微血管病理损伤的早期现象和核心环节，提出全新的“硝化应激微环境分子事件”的概念。首次发现了脑微血管损伤病理过程中，硝化应激选择性修饰Keap1等特异性位点的蛋白酪氨酸残基，并提供了硝化应激诱发自噬现象新证据。为脑血管内皮细胞紧密连接蛋白分解及脑微血管损伤提供了新通路及新机制。利用硝化应激关联信号靶标理论，提出了靶向“硝化应激微环境分子事件”的创新药物研发理念。课题组以硝化应激信号为药物靶点的关联成果已获国家发明专利授权1项(一种吲唑化合物的用途及制备。发明专利证书号：200910155888.5)，该专利已经成功向医药企业转让。将进一步完成国家新药证书报批。综上所述，在科学发现基础上系统构建了基于体内外脑微血管损伤模型的研究体系。获该项目资助后又获批承担国家自然科学基金重大国际(地区)合作研究项目(240万元，2012)、重大研究计划培育项目(70万元，2013)等资助。获中国药理学会SERVIER青年药理学工作者奖(2011)，入选浙江省钱江人才计划(2012)，浙江省151人才(2012)，2012年起担任《J PHARMACOL SCI》编委。基于硝化应激靶标的创新药物发明专利已成功向医药企业转让1项。 |
