地区：上海市 宝山区
关键词：广西中医药大学第一附属医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000550
成果描述：
| 慢性重型肝炎是临床上的急危重症之一，而该病的发病机制尚未得到完全阐明。“二次打击学说”在阐述慢性重型肝炎发病机制方面仍占据着主导地位：是由病毒、药物、酒精以及肝毒素等致病因子通过各自的作用方式导致肝实质的炎症、坏死、凋亡而形成的“一次打击”；是由内毒素（LPS）对肝脏内枯否细胞、内皮细胞的激活，继而分泌大量炎症免疫因子如TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12等，而上述免疫因子网络的失控则可通过细胞内的级联反应，不断放大、加重，从而形成“二次打击”，最终导致肝功能衰竭等临床危重疾病。该病临床治疗难度大，病死率高。近十年来，中医药在介入防治慢性重型肝炎方面取得了质的飞跃，是对病因病机的清晰认识，即“毒邪病因”学说；是“截断扭转”法的提出，为临床治疗提供了新的诊疗思路与方法；是防治该病的验方的研究与运用，解毒化瘀法（解毒化瘀颗粒）是治疗该病的验方之一。该研究是为了观察解毒化瘀法（解毒化瘀颗粒）对慢性重型肝炎患者血清细胞因子的影响及其临床疗效。该次研究结果显示治疗前两组血清TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12的水平无差异（P>0.05），具有可比性。治疗到第2周、4周、8周后，治疗组患者血清TNF-α、IL-6、IL-12水平较对照组明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；同时IL-10在治疗到第4周、第8周后，治疗组较对照组明显升高，具有显著差异（P＜0.05）。治疗组患者经解毒化瘀颗粒干预后，血清促炎因子得到抑制，抗炎介质释放增加，表明解毒化瘀颗粒能降低慢性重型肝炎患者血清促炎因子水平，提高抗炎因子水平，对内毒素血症介导的机体炎症反应有一定防治作用。内毒素（LPS）诱发的施瓦兹曼现象是最早被认识的与重型肝炎/肝衰竭有关的机制。近年来随着Toll样受体4（TLR4）等参与LPS信号转导的关键性跨膜受体相继发现，LPS启动自身免疫反应的机制被逐渐阐明。研究发现TLR4为高亲和力LPS受体，在LPS的跨膜信号转导过程中起关键性作用；同时发现肝脏枯否细胞、肝窦内皮细胞等非实质细胞（肝脏炎症因子的主要分泌细胞）表面有大量的LPS相关跨膜受体分布，在肝脏枯否细胞、肝窦内皮细胞等非实质细胞被激活后其分泌的致炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等的大量表达，而上述因子的表达失控则可通过细胞内的级联反应，不断放大、加重，形成“二次打击”，导致DIC、多脏器功能衰竭、休克、脓毒血症等临床危重疾病。该研究发现治疗组患者在治疗后第2周、4周、8周血清TNF-α、IL-6、IL-12较对照组明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；其作用机制可能与调节LPS的跨膜信号转导通路相关，但其具体效用靶点有待进一步明确。解毒化瘀法（解毒化瘀颗粒）是毛德文教授根据重型肝炎“毒邪病因”新学说而提炼出的临床验方，该方由茵陈30g、赤芍50g、白花蛇舌草30g、大黄15g、郁金15g、石菖蒲15g组成，具有清热解毒、活血化瘀、豁痰醒神等功效，前期动物实验研究表明该方能降低重型肝炎大鼠模型血清中LPS的含量，减轻其介导的“二次打击”的损伤作用，对“二次打击”的靶器官——肝线粒体具有显著的保护性作用；临床研究证实解毒化瘀颗粒能显著改善患者肝功能，纠正凝血功能障碍，降低血清内毒素水平，降低死亡率，缩短住院时间，临床疗效显著。进一步明确解毒化瘀法对慢性重型肝炎患者LPS/TLR4信号转导通路的调控靶点将是课题组下一步研究的重点。该研究发现治疗组与对照组在治疗第0周和第2周时IL-10血清值均高于正常上限，但其差异无统计学意义（P＞0.05），其原因可能与解毒化瘀颗粒对T细胞的调节相对滞后相关，其作用机制尚不够明确。而在治疗到第4周和第8周时治疗组的IL-10水平较对照组有显著性差异（P＜0.05），这表明了解毒化瘀法（解毒化瘀颗粒）具有调节免疫的作用，通过增强Th1细胞、Th2细胞表达IL-10，再次验证了该法（方）对慢性重型肝炎患者具有较好临床疗效。 |
