地区：上海市 宝山区
关键词：山东新时代药业有限公司;鲁南制药集团股份有限公司;郯城县第一人民医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000270
成果描述：
| 地西他滨为国家3.1类新药，是治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的首选药物，对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。该药2006年由美国SuperGen公司研制上市，价格昂贵。鲁南制药集团针对地西他滨原料药合成路线复杂、收率低、光学纯度难以控制，原料极易水解导致的制剂无法产业化等技术难题，进行了7年技术攻关，突破了项目技术壁垒，实现了地西他滨原料、制剂的关键核心技术开发及产业化应用的重大突破，成功将其国产化，使中国MDS患者受到与发达国家同等的医疗。项目研究中取得以下技术创新和成果：1、自主首创高品质地西他滨绿色合成新工艺。以2’-脱氧-D-核糖为起始物料，经7步反应制得，总收率达9.8%(文献报道1.7%)，突破了国外的技术封锁。使用分步拆分、液相、液质联用等技术，5步拆分制备高纯度地西他滨，产品单杂<0.05%，α差向异构体<0.05%，总杂<0.1%；质量远优于国内外同产品，实现工业化生产。工艺过程避免了毒性溶剂的使用、有机溶剂回收利用，实现全过程环保无污染。2、独创工艺设计合成选择性好、收率高的新中间体化合物3。所得新中间体3具有高活性离去基团，其空间结构更利于优势构像的生成。其1位官能团是乙酰基，较-Cl(文献采用-Cl作为离去基团)活性高，且其空间结构有利于后续合成反应制备高品质地西他滨。所得中间体3纯度为97%、收率为86%，中间体5β纯度为98%、收率为72%(文献报道中间体5β纯度为47%，收率为45%)。3、国内首家系统确证了地西他滨的杂质谱，构建了药物杂质谱归属技术平台。集成应用杂质不对称合成、高压制备液相、液质联用、核磁共振等技术，明确了18个工艺杂质和降解杂质的来源，定性、定量了杂质1-17及α差向异构体；揭示了地西他滨在水中降解的内在机理，据此指导原料药工艺优化、制剂生产工艺的改进，大幅降低了杂质含量，使特定杂质均远小于0.05%，产品质量超过欧美发达国家水平。4、创建了制剂低温生产工业化生产线，采用专利工艺制备注射用地西他滨。通过揭示地西他滨水解机理，为制剂产业化提供理论支撑：温度是影响地西他滨水解的关键因素。生产全过程控制环境温度在0-5℃，开发出不稳定原料药的低温冻干制剂技术，建设了现代化的低温冻干生产线。同时杜绝了国外该品使用甲醇冻干造成的有机溶剂残留，提升了产品的安全性。该项目国内首家通过国家药监局“资料链接现场”审评的有因核查，申请国家发明专利8项，已获授权4项，获得国家新药证书和生产批件3件；主持制定行业标准2件。通过与原研产品的对比研究表明，该公司产品质量和稳定性优于原研产品；经山东省科技厅组织专家鉴定认为：“地西他滨及其制剂的研制开发”填补了国内空白，达到国际先进水平，获得2014年度临沂市科技进步一等奖。注射用地西他滨于2012年10开始在全国超百家骨干医院推广应用，产品上市两年已完成销售11349万元，利税3177万元，2014年入选国家重点新产品，为国内骨髓增生异常综合征患者节省了大量医药费用，取得良好的经济效益和社会效益。 |
